Первоначальное название старейшей магистрали Петербургского острова – Большая Гарнизонная улица.Оно существовало с 1738 по 1793 год в границах между современными Съезжинской улицей и Каменноостровским проспектом. Название объяснялось тем, что проезд пролегал через слободы гарнизонных полков, расквартированных в этой части города.
Параллельно в 1762 году стал употребляться вариант Большая перспектива, который существовал до 1799 года. Современная форма названия появилась в 1778 году. Именно тогда на Петербургской стороне сложился столь характерный для города XVIII–XIX веков топонимический ансамбль – Большой и Малый проспекты.
Во второй половине XVIII столетия параллельно существовали наименования Каменноостровская перспектива, Каменноостровская дорога и даже Большой Каменноостровский проспект. Этому есть объяснение. До постройки в начале XIX века переправы через Неву на месте нынешнего Троицкого моста именно по Большому проспекту проходил основной путь на Каменный остров. Поворот к острову был у пересечения с нынешним Каменноостровским проспектом, который в XVIII веке чаще всего называли дорогой на Каменный остров. Периодически, с 1786 по 1794 год, для этого проспекта упоминаются наименования Большой проспект на Каменный остров или Большой проспект к Каменному острову.
В 1828 году Большой проспект вырос. Он стал начинаться не у Съезжинской улицы, а у Малой Невы. В 1911-м его продлили от Каменноостровского проспекта до реки Карповки. А через семь лет переименовали.
В октябре 1918-го Большой проспект стал проспектом Карла Либкнехта. Карл Либкнехт (1871–1919), сын одного из основателей германской социал-демократии Вильгельма Либкнехта, стяжал себе славу интернационалиста и принципиального противника Первой мировой войны. Карл Либкнехт организовывал демонстрации протеста против империалистической войны и, даже будучи мобилизованным, продолжал в войсках антивоенную агитацию. За противоправительственные действия Либкнехт был посажен в каторжную тюрьму.
Ноябрьская революция в Германии принесла Либкнехту свободу. Он возглавил движение, боровшееся за установление в Германии советской власти. Но в январе 1919-го движение было подавлено, а его вожди Карл Либкнехт и Роза Люксембург были убиты.
Следует обратить внимание, что имена Карла Либкнехта и Розы Люксембург, в честь которой была названа примыкающая к Большому проспекту Введенская улица, были присвоены петроградским улицам еще при жизни лидеров германского рабочего движения.
13 января 1944 года Большому проспекту в ряду нескольких других магистралей города было возвращено историческое наименование.